繼中冊推出后，《北京市醫療器械審評檢查新300問》（下冊）又如期而至，主要圍繞有源產品、無源產品、臨床檢驗產品、醫療器械質量管理體系、分類界定和創新醫療器械六大板塊展開。現分篇分享給大家。

第三篇  臨床檢驗產品

        241.體外診斷試劑臨床試驗過程中，對比試劑有多種適用機型，不同臨床試驗機構能否使用不同機型進行試驗？

        答：臨床試驗各機構所用機型可以不一致，但均應符合試驗體外診斷試劑、對比試劑說明書的要求。

        242.某公司計劃開展一項半定量檢測體外診斷試劑的臨床試驗，試驗過程中需對不一致的結果使用第三方試劑進行復核。目前選擇的兩家臨床試驗機構由于適用機型的問題，是否可以采用不同的第三方試劑分別進行試驗？如果可以，能否采用檢測第三方質控品的方式，來證明這兩種第三方試劑等效呢？

        答：根據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（2021年第72號），臨床試驗中對檢測結果不一致的樣本需采用臨床參考標準或其他恰當的方法進行分析，建議各臨床單位第三方試劑的選擇保持一致。

        243.某公司擬注冊一款體外診斷試劑產品，由試劑1和試劑2組成，檢驗過程中需要試劑1與試劑2配套使用， 請問其包裝規格是否可以設置為如下的4種形式？試劑1：10mL；試劑1：20mL；試劑2：30mL；試劑2：60mL。

        答：不可以，該產品在使用時試劑1和試劑2需要配套使用，產品的任意一種規格型號應實現試劑盒臨床檢驗用途，例如可以設置為如下2種形式：（1）試劑1：10mL，試劑2：30mL；（2）試劑1：20mL，試劑2：60mL。

        244.問題1：某公司已獲批的多項生化校準品的包裝規格為“凍干粉型（復溶體積）：1×5mL”，實際生產發貨時標簽的規格是否可以寫為“1×5mL”？即不體現“凍干粉型（復溶體積）”這些描述性內容。

        問題2：某公司擬注冊的體外診斷試劑產品包含質控品，質控品的規格為“質控品：水平1（選配）：1mL/瓶×1瓶，水平2（選配）：1mL/瓶×1瓶”，質控品標簽的規格是否可以不體現“選配”，寫為“水平1：1mL/瓶×1瓶”和“水平2：1mL/瓶×1瓶”？

        答：問題1：不可以，參考《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局局令第6號）的要求，醫療器械說明書和標簽的內容應與經注冊或者備案的相關內容一致，即標簽的包裝規格與注冊證上的包裝規格一致。

        問題2：可以，該質控品為試劑盒的組分，選配是發貨方式，標簽上不需要體現選配。

        245.某公司擬注冊的定量檢測試劑盒技術要求中線性的檢驗方法依據的是相應行業標準，與《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則》(2022年第32號)中“采用重復檢測均值和預期值進行直線回歸分析，建議采用加權最小二乘回歸等分析方法，提供散點圖、線性回歸方程、線性相關系數（r）及線性偏差，判斷結果是否滿足可接受標準。”不一致，請問產品技術要求中線性指標檢驗方法的制定是否可以參考行標？

        答：該指導原則中是指線性區間建立的方法，不能和技術要求的檢驗方法混淆；技術要求性能指標的制定請參考相應行業標準。

        246.膠體金類產品進行分析性能評估資料提交時，是否應提交內部色卡的讀出結果？

        答：雖然膠體金類產品為定性產品，但在產品研發過程中，內部色卡這種根據色階的判讀方式可以一定程度反映樣本在特定濃度下的顯色均一性，建議在檢出限、精密度、特異性等性能評估中提交該類研究結果。

        247.體外診斷試劑臨床試驗過程中有關盲法實施需要注意哪些問題？

        答：體外診斷試劑的臨床試驗中應對試驗體外診斷試劑和對比方法（如有）的試驗操作者和結果評價者設盲，使其在試驗過程中不知曉受試者的疾病診斷或其他相關檢測結果等信息，從而避免引入偏倚。應在臨床試驗方案中明確盲法的操作要求，并在相應的臨床試驗階段保持盲態，避免破盲。特殊情形下如需中期揭盲，應在臨床試驗方案中明確必要性證據，并詳細闡述中期揭盲設計及統計學考慮。

        248.體外診斷試劑臨床試驗實施過程中如何有效設盲？

        答：體外診斷試劑的臨床試驗中應對試驗體外診斷試劑和對比方法（如有）的試驗操作者和結果評價者設盲，使其在試驗過程中不知曉受試者的疾病診斷或其他相關檢測結果等信息，從而避免引入偏倚。因此，臨床試驗過程中，應由專門的人員對試驗體外診斷試劑和對比方法檢測的樣本進行編盲，編盲者應獨立于其他人員。例如，針對所有待測樣本設置隨機編號，試驗操作者和結果評價者只能看到隨機編號。應注意，試驗體外診斷試劑和對比方法檢測樣本的隨機編號應相互無明顯對應關系，若通過樣本隨機編號能夠間接推斷試驗體外診斷試劑檢測樣本與對比方法檢測樣本來自同一受試者，此為無效設盲。對于結果判讀受主觀影響較大的對比試驗，如通過肉眼判讀的膠體金法檢測試劑、血型檢測試劑等，應尤其注意保證在試驗過程中實現有效設盲，并按照臨床試驗方案要求在相應的臨床試驗階段保持盲態，避免引入偏倚。

        249.對于質控品穩定性研究，是否需要在穩定性研究進行均勻性評價？

        答：質控品穩定性主要考察質控品量值隨時間變化的趨勢，一般情況下無需進行均勻性評價。

        250.具有不同參考區間的體外診斷試劑如何進行臨床評價？

        答：列入免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄的產品，在進行臨床評價時，應選擇不少于100例樣本進行研究。由于已知的生理變化（如女性生理周期、性別、年齡等不同），而具有不同參考區間的定量檢測試劑，如促黃體生成素檢測試劑，在不同性別、不同生理周期女性中具有不同的參考區間，應選擇濃度覆蓋線性/測量區間的預期適用人群樣本和干擾樣本進行研究，并不需要對不同參考區間人群進行分層統計。對于不同人群參考區間具有明顯不同臨床決策指導意義的檢測試劑，如全量程C反應蛋白檢測試劑，應分別對超敏和常規用途參考區間的適用人群各納入至少100例樣本進行臨床評價，并對不同的人群進行分層統計。

        251.定性檢測試劑干擾試驗結果是否可僅采用陰陽性表示？

        答：干擾試驗一般采用配對比對的方式，比較含有高濃度干擾物質的樣本與不含或含正常濃度干擾物質樣本（對照）檢測結果的差異。對于結果無量值數據的定性檢測試劑，干擾試驗結果可僅采用陰陽性表示，但是應注意研究用樣本需包含弱陽性水平；對基于量值數據（如OD值、Ct值或計數結果等）進行閾值判斷的定性檢測試劑，建議對量值數據進行差異分析，而不是僅采用陰陽性表示干擾試驗的結果。

        252.體外診斷試劑定量檢測結果Bland-Altman分析有哪些注意事項？

        答：Bland-Altman分析一般用于評價配對定量檢測結果的一致性，在體外診斷試劑定量檢測結果的Bland-Altman分析中，不僅應根據檢測結果的偏差值計算一致性限度，還應根據臨床要求設定適當的可接受標準，評價一致性限度是否在可接受標準范圍之內。臨床可接受標準的設定應有合理的依據。

        253.何種情況下臨床試驗中對比方法檢測可以委托第三方機構/實驗室？

        答：在體外診斷試劑的臨床試驗中，所有檢測試驗原則上應由承擔臨床試驗的機構完成。如果對比方法采用實驗室檢測參考方法，且這些方法并非臨床常規檢測技術，需要專門的設備儀器和試驗條件，大部分臨床試驗機構不具備相關檢測條件，則對于確無相關檢測條件的臨床試驗機構可將此部分試驗委托給專門的、具備相應檢測資質的實驗室進行檢測，由臨床試驗機構對檢測結果進行認可。例如核酸序列測定和GC-MS/MS試驗屬于上述情形。但是如果對比方法是臨床檢驗常規方法，如：一般病原體分離培養、微量肉湯稀釋法（用于體外抗生素藥敏試驗）等，雖然試驗操作較為復雜，需要具備專門的實驗室條件和檢測技術，但仍應由臨床機構完成試驗，不宜委托第三方實驗室進行試驗。為了保證臨床試驗的質量可控性，應選擇有能力承擔相關試驗的臨床機構開展臨床試驗，在臨床試驗過程中應對相關試驗進行嚴格的標準化操作，并進行機構間和操作者間的一致性評價。

        254.體外診斷試劑提交倫理文件與臨床試驗方案的注意哪些事項？

        答：體外診斷試劑臨床試驗資料中應提交臨床試驗執行的方案及與之對應的同意開展臨床試驗的倫理委員會書面意見。

        由于臨床試驗方案的變更，可能存在多個版本號，提交申報資料時應注意以下原則：

        如臨床試驗方案的變更發生在臨床試驗正式開展之前，應提交臨床試驗最終執行的版本號的臨床試驗方案，以及該版本號方案對應的倫理委員會書面意見。

        如臨床試驗已經開始，過程中發生方案變更，應將變更前后版本的臨床方案及其倫理文件一并提交，并明確說明方案變更的原因及其對已開展的臨床試驗的影響。

        應當注意，臨床試驗之前應充分研究方案的科學性、合理性、可行性及合規性，制定方案并嚴格執行；臨床試驗過程中非必要原因不得隨意對方案進行更改。

        255.體外診斷試劑臨床試驗中能否使用凍存樣本？

        答：體外診斷試劑產品臨床試驗中需使用符合入組標準的病例樣本進行試驗，在具體樣本入組時除注意病例的選擇外，還應注意樣本的保存條件。原則上，臨床試驗樣本的使用應最大可能與試劑臨床使用過程中樣本的狀態一致，如臨床使用狀態為新鮮采集后檢測，則應考慮使用新鮮采集的樣本進行臨床試驗。如臨床使用過程中可能存在樣本保存過程（如一定條件下凍存），且說明書中樣本保存條件明確了相應的樣本保存條件及有效期，則臨床試驗中亦可納入部分相應保存條件下的樣本。無論使用新鮮采集樣本還是凍存樣本，均應確保入組樣本的保存條件和期限符合相應產品樣本保存的要求。

        256.體外診斷試劑產品在臨床試驗階段樣本類型用到的是血清。如后續要增加血漿樣本類型，是否需要申請變更注冊？如果需要申請變更注冊，是否還需要做臨床試驗？

        答：若需新增樣本類型，則應當依法依規申請變更注冊。通常而言，若血清樣本與血漿樣本已通過全面且深入的臨床前研究加以充分驗證，足以證明二者在分析性能方面不存在實質性差異，在這種情況下，可無需開展臨床試驗。此外，倘若存在針對相關產品類別的指導原則，那么必須嚴格遵循該指導原則所規定的各項要求。

        257.某公司的多個產品在延續注冊時，未根據《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》（2023年修訂版）（2024年第1號）將【說明書核準日期及修改日期】變更為【說明書批準日期/生效日期及修改日期】，那么延續注冊完成后【說明書核準日期及修改日期】處應該填寫延續注冊證中的批準日期還是生效日期？亦或兩者都需要填寫？

        答：申請人可選擇寫批準日期，也可寫生效日期，該處無強制性規定。申請人可結合自身質量體系管理情況描述說明書的批準日期/生效日期及修改日期，記載記錄能保證說明書的連續性和變更性即可。

        258.已取得注冊證的體外診斷試劑產品，注冊證中包含校準品與質控品，計劃申請變更注冊，且涉及全性能注冊檢驗，請問是否需要增加“校準品、質控品均勻性”這個指標？

        答：該指標無強制性要求，但建議增加。